СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ

THE CHRONIC FATIGUE SYNDROME

И. К. Малашенкова, Н. А. Дидковский

НИИ физико-химической медицины Минздрава России, Москва.

Dr. I.K. Malashenkova, Prof. N.A. Didkovsky Research Institute of Physicochemical Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation.

В статье рассматриваются критерии диагностики, вопросы распространенности, этиологии и патогенеза синдрома хронической усталости (СХУ). Описаны некоторые особенности клинических проявлений СХУ, приведены данные лабораторного обследования больных, а также рекомендации относительно медикаментозного лечения.

The paper deals with criteria for diagnosing the chronic fatigue syndrome (CFS), its prevalence, etiology, and pathogenesis. Some clinical features of CFS are described, patients' laboratory findings and recommendations on drug treatment are presented.

Повышенная утомляемость, усталость и общая слабость являются наиболее частыми жалобами больных, пришедших на прием не только к терапевту, но и к специалисту любого профиля. Значительная часть людей, не обращающихся за медицинской помощью, также может жаловаться на "хроническую усталость", однако их состояние обычно улучшается после адекватного отдыха.

Синдром хронической усталости (СХУ) отличается от чувства слабости, встречающегося при других заболеваниях. СХУ - заболевание неизвестной этиологии, основное проявление которого - немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время лишающая больного активного участия в повседневной жизни. Даже простейшая задача становится почти невыполнимой, поскольку малейшая затрата энергии заставляет больного ложиться в постель. Кроме общей слабости и повышенной утомляемости, больные часто жалуются на головную боль, артралгии, миалгии, ухудшение памяти, депрессию, расстройства сна, а в ряде случаев также на субфебрильную температуру, болезненные ощущения в горле, увеличение шейных лимфатических узлов.

Как самостоятельное заболевание СХУ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США). Поводом для этого послужило внезапное увеличение числа больных с жалобами на тяжелую постоянную усталость, сопровождавшуюся рядом соматических и психологических симптомов без видимой причины заболевания, в штате Невада в 1984 г. Подобные вспышки заболевания наблюдали и раньше - в Лос-Анджелесе в 1934 г., в Исландии в 1948 г., в Лондоне в 1955 г., во Флориде в 1956 г.

Изучение СХУ в США возглавили P.Cheney и D.Peterson. Вскоре в США были открыты специальные клиники для больных СХУ, создана Национальная ассоциация СХУ. Данное заболевание в настоящее время изучается также в Великобритании, Германии, Австралии, Японии и других странах. В отечественной литературе имеются единичные публикации в основном обзорного характера (Иммунология, 1994, №6; Невропатология и психиатрия им. С.С.Корсакова, 1994, № 5). Первые двое из наблюдаемых нами 47 больных с диагнозом СХУ были описаны на заседании пульмонологической секции МГНОТ 18 апреля 1995 г. (Пульмонология, 1995, № 2).

В опубликованном СDС докладе в журнале "Annals of Internal Medicine" в марте 1988 г. были сформулированы диагностические критерии (большие и малые) CХУ. Этот диагностический комплекс подвергался пересмотру в 1991, 1992 и 1994 гг. на рабочих совещаниях исследовательских групп.

К большим (обязательным) диагностическим критериям относят постоянную усталость и снижение работоспособности на 50% и более у ранее здоровых людей, наблюдающиеся не менее 6 мес. Вторым обязательным критерием является отсутствие заболеваний или других причин, которые могут вызвать такое состояние.

Малые критерии можно объединить в несколько групп. Первая группа включает в себя симптомы, отражающие наличие хронического инфекционного процесса (субфебрильная температура, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов, мышечные и суставные боли). Вторая группа включает психические и психологические проблемы (нарушения сна, ухудшение памяти, депрессия и т.д.). Третья группа объединяет симптомы вегетативно-эндокринной дисфункции (быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмии, дизурия и др.). И, наконец, четвертая группа включает симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам.

Согласно диагностическим критериям 1994 г. [1] диагноз СХУ считается достоверным, если у больного выявлены два обязательных критерия и четыре признака из следующих восьми дополнительных (которые также наблюдаются не менее 6 мес): нарушение памяти или концентрации внимания; фарингит; болезненные шейные лимфатические узлы; мышечные боли; полиартралгии; необычная, новая для больного головная боль; неосвежающий сон; недомогание после физического напряжения.

Распространенность СХУ, по данным большинства исследователей, в разных странах и социально-демографических группах приблизительно одинакова. В единичных работах отмечена более частая заболеваемость в группах с низким социально-экономическим статусом. С другой стороны, сообщалось о более частой заболеваемости молодых представительниц среднего класса, активно работающих и быстро продвигающихся по служебной лестнице. Большинство авторов в настоящее время разделяют мнение о том, что СХУ чаще развивается у женщин (около 70% всех клинических описаний и данных эпидемиологических исследований) в возрасте 25 - 49 лет, хотя этот синдром выявляется как среди детей, так и в старшей возрастной группе.

Определенное представление о частоте СХУ дают результаты большого исследования, проведенного в Бостоне [2]. Было обследовано 1000 больных, обратившихся за первичной врачебной помощью. Как оказалось, треть из них жаловалась на повышенную утомляемость, слабость. В большинстве случаев проведенное обследование позволило установить конкретную причину этого состояния. Следует отметить, что авторы не включили в статистическую обработку больных, соответствующих большим критериям СХУ, но отказавшихся от анкетирования и дальнейшего обследования. С учетом этих пациентов частота СХУ может составлять от 1,4 до 4% среди первичных больных.

По данным австралийской исследовательской группы, частота СХУ составляет 37 случаев на 100 000 населения. Как видно из приведенных данных, несмотря на то, что слабость является наиболее частой жалобой в медицинской практике, СХУ встречается относительно редко.

Имеются указания, что СХУ может развиваться спустя некоторое время после перенесенного гриппоподобного заболевания. Появившись, симптомы СХУ обычно имеют тенденцию к прогрессированию.

Этиология СХУ до настоящего времени остается неустановленной и вызывает разногласия среди исследователей и врачей разных специальностей (терапевтов, психиатров, вегетологов, иммунологов). Сохраняет свое значение вирусная теория происхождения заболевания. Еще во время вспышки СХУ в штате Невада у большинства больных были обнаружены повышенные титры антител (АТ) к вирусу Эпштейна-Барр (EBV). В последние годы, помимо АТ и антигенов (АГ) EВV, у больных СХУ выявляют маркеры других вирусных инфекций: цитомегаловирусной (CMV), вируса герпеса l и ll типа (HHV-l и HHV-ll), энтеровирусов, вируса герпеса 6 типа (HHV-6) и др.

Другую точку зрения отстаивают психиатры, считающие первичным психическое заболевание с последующим нарушением функции эндокринной, иммунной и других систем и развитием соответствующего симптомокомплекса.

Ряд исследователей пытаются найти у больных СХУ специфические нарушения (на клеточном, молекулярном и других уровнях) в системах гомеостаза, которые могли бы быть маркерами этой болезни. Следует подчеркнуть, что наиболее убедительной остается инфекционная или вирусная теория. Как уже упоминалось, дебют СХУ нередко связан с острым гриппоподобным заболеванием, критерии СХУ включают в себя симптомы хронической инфекции, убедительными представляются также данные о высокой частоте обнаружения герпес-вирусов и признаков их реактивации. Многие симптомы неинфекционного характера при этом заболевании также можно объяснить хронической вирусной инфекцией, ее иммуносупрессивным действием (прямым и опосредованным). Полностью не исключается возможность существования еще не идентифицированного вируса (вероятнее всего, из группы герпес-вирусов), вызывающего СХУ, в то время как другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV-6 и др.) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса и поддерживая их.

В патогенезе СХУ в настоящее время большая роль отводится нарушениям в системе цитокинов. Последние, являясь медиаторами иммунной системы, не только оказывают иммунотропное действие, но и влияют на многие функции организма, участвуя в процессах кроветворения, репарации, гемостаза, деятельности эндокринной и центральной нервной системы (ЦНС).

При сбоях в функционировании цитокиновой сети интерлейкины (ИЛ) могут оказывать местное и системное повреждающее действие, поддерживая патологические процессы при ряде острых и хронических заболеваний. В большинстве работ у больных СХУ обнаружено увеличение содержания отдельных провоспалительных цитокинов, несколько реже отмечалось увеличение количества ИЛ, обладающих противовоспалительными свойствами (ИЛ-4, ИЛ-6). Дисбаланс в содержании отдельных цитокинов может играть роль в патогенезе СХУ, в развитии иммунной и нейроэндокринной дисфункций, характерных для этого заболевания. Так, R. Dаntur [3] полагает, что слабость при СХУ возникает вследствие действия цитокинов на ЦНС. В подтверждение этого автор приводит следующие данные. Во-первых, инфузии цитокинов пациентам без СХУ вызывают ряд симптомов, характерных для этого синдрома, включая слабость и недомогание. Во-вторых, инъекции цитокинов лабораторным животным вызывают выраженные расстройства их поведения. Причем симптомы поведенческих нарушений устраняются посредством введения антицитокиновых средств. И последнее, у больных СХУ обнаружено увеличение продукции ряда цитокинов.

Экспериментальные исследования подтверждают, что для головного мозга цитокины являются сигналами болезни. Более того, они могут быть факторами, меняющими приоритеты организма. Возникающее при этом недомогание является результатом изменения функционирования ЦНС и эндокринной системы под влиянием цитокинов.

Представляют интерес результаты инструментальных исследований головного мозга. Так, с помощью ядерно-магнитной резонансной томографии (ЯМРТ) у 52 больных СХУ В. Natelson и соавт. [4] обнаружили существенно бЧльшую частоту изменений, чем у пациентов контрольной группы (соответственно 27 и 2%). Еще чаще кортикальные изменения у больных СХУ обнаруживают при проведении протонно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ).

Не вполне ясен также патогенез мышечного синдрома. Многие пациенты с СХУ испытывают диффузные и локальные мышечные боли различной интенсивности, мышечную слабость, иногда судороги, в ряде случаев боли могут сочетаться с артралгиями. Обсуждается возможная связь между СХУ и первичной фибромиалгией (ПФ). По мнению ряда авторов, СХУ и ПФ не всегда легко разделить с помощью современных диагностических критериев. Этиология ПФ также неизвестна; существует предположение, что причиной мышечных расстройств при этом заболевании может быть миалгический энцефаломиелит. Имеются сообщения о возможной причинной связи ПФ с хронической инфекцией, вызванной EBV или другими вирусами (HHV-6, парвовирус В-19, вирус Коксаки и др.). На основании данных литературы можно предположить, что в некоторых случаях диагноз ПФ может быть поставлен ошибочно при наличии одного из клинических вариантов СХУ.

По данным ряда авторов, физиологические характеристики мышц у больных СХУ не изменены, а физическую работоспособность лимитируют нарушения в ЦНС. В то же время имеются указания на более быстрое наступление фазы истощения с уменьшением внутриклеточного содержания АТФ при физической нагрузке. Это может указывать на первичный дефект метаболизма О2 с ускорением гликолиза в скелетных мышцах при работе. Этот дефект может быть одной из причин ограничения физических возможностей больных СХУ.

Таким образом, можно предположить, что у части больных СХУ мышечный синдром, по-видимому, обусловлен наличием хронической вирусной или другой инфекции, которые вызывают изменения цитокинового спектра и появление нейроэндокринных расстройств, вторичных нарушений метаболизма и микроциркуляции в скелетной мускулатуре. У части больных нельзя исключить наследственные нарушения метаболизма в мышечной ткани.

Некоторые особенности клинических проявлений СХУ

Как уже упоминалось, нейропсихологические расстройства входят в число диагностических критериев СХУ. Одно из ярких проявлений этих расстройств - депрессия, которая встречается при СХУ значительно чаще, чем при большинстве соматических заболеваний. По мнению психиатров, под маской СХУ часто скрываются больные с истинными психическими заболеваниями, тем более что соматические проявления эндогенной депрессии и СХУ во многом сходны. Так, изменения иммунного статуса и в том и в другом случае затрагивают преимущественно клеточное звено иммунитета. В то же время по многим характеристикам как депрессии, так и других нейропсихических расстройств больные СХУ достоверно отличаются от больных с психическими заболеваниями. Одни исследователи рассматривают депрессию при СХУ как вторичную, возникающую в ответ на потерю трудоспособности, другие считают ее проявлением самой болезни, следствием нейротропного действия вируса или других патогенных факторов.

Помимо депрессии, больные СХУ часто жалуются на невозможность концентрации внимания, трудности при принятии решения, восприятии новой информации и т.п., на нарушение памяти, в том числе забывчивость, раздражительность, частые смущения (confusion) и другие расстройства. При этом в большей степени страдают процессы усвоения информации, чем функции памяти. Больные СХУ, как правило, переоценивают свои способности к запоминанию, а при выполнении заданий на повторение текстов затрачивают значительно больше времени и усилий, чем здоровые. Это свидетельствует о нарушении у больных СХУ деятельности лимбической системы. Как известно, лимбическая система участвует в регуляции активности вегетативной нервной системы, определяет "профиль" индивидуума, его общий эмоциональный фон, стереотипы поведения, работоспособность, память, осуществляет тесную взаимосвязь соматической и вегетативной нервной систем. По мнению J. Goldstein и ряда других исследователей, СХУ возникает при повреждении нейроиммунных механизмов различными факторами, скорее всего инфекционными, возможно, у наследственно предрасположенных людей, при этом развиваются дисбаланс в иммунной системе и нарушения механизмов регуляции в ЦНС, преимущественно в височно-лимбической области.

Вследствие физического недомогания и психологических проблем больные СХУ имеют существенно сниженный уровень социальной активности, а у детей возникают серьезные проблемы с учебой и социальной адаптацией.

У большинства больных СХУ отмечаются расстройства сна, что вносит вклад в развитие дневной усталости. Использование опросников, дневников и проведение полисомнографии для оценки функции сна у больных СХУ позволило выявить нарушения сна у большинства пациентов. Больные проводят в постели больше времени, чем здоровые, сон их, как правило, неэффективен, им требуется заметно больше времени для того, чтобы уснуть. Многие больные часто просыпаются ночью. Надо отметить, что случаи гиперсомнии выявляются крайне редко. В целом, чем более выраженные нарушения сна отмечаются у больных СХУ, тем тяжелее дневная усталость.

Результаты лабораторных исследований

В гемограмме 20-25% больных СХУ отмечается лейкоцитоз, приблизительно в таком же проценте случаев имеет место лимфоцитоз, почти у половины больных - моноцитоз и у трети больных - лимфопения. В 20% случаев наблюдается повышение СОЭ и/или активности трансаминаз в сыворотке крови.

При анализе данных лабораторного обследования 579 больных СХУ, находящихся в 4 клиниках в США, не удалось получить специфический "лабораторный профиль", характерный для этого заболевания [5]. Результаты большинства тестов были изменены, но не всегда однонаправленно. В целом картина лабораторного обследования характеризовалась хронически низким уровнем активности гуморального звена иммунитета.

В большинстве работ при СХУ отмечено нарушение функции Т-лимфоцитов в виде снижения ответа на стимуляцию митогенами in vitro или на растворимые АГ. Выявлено также подавление гуморального ответа на стафилококковый энтеротоксин В, пневмококковую вакцину. В ряде случаев у больных СХУ наблюдали почти полную анергию Т-клеток. Имеются сообщения об увеличении спонтанной супрессорной активности при СХУ, а также Т-клеточной супрессии синтеза иммуноглобулинов аллогенными В-лимфоцитами in vitro и уменьшение АТ-зависимой клеточной цитотоксичности. Некоторые авторы указывают на наличие у больных СХУ признаков постоянной иммунной стимуляции.

У большинства больных СХУ обнаружено уменьшение числа и/или снижение функции естественных киллеров. Так, было выявлено снижение цитолитической активности по отношению к клеткам-мишеням, инфицированным EBV, причем стимуляция ИЛ-2 во многих случаях не привела к восстановлению ответа естественных киллеров. Таким образом, большинство авторов пришли к заключению, что изменение фенотипа иммунокомпетентных клеток и дисфункция естественных киллеров - общее проявление СХУ.

Дифференциальный диагноз при СХУ

Поскольку СХУ остается заболеванием с неизвестной этиологией и выявляется путем исключения других причин усталости, его диагностика - весьма ответственный этап, требующий высокого профессионализма. Больные с жалобами на необъяснимую усталость нуждаются в детальном и углубленном обследовании. Это необходимо не только для исключения других "причинных" заболеваний, но и для выбора тактики лечения.

Алгоритм обследования в значительной степени определяется наличием конкретных симптомов у данного больного. Так, в случае преобладания в клинической картине психологических проблем, депрессии необходимо исключить психическое заболевание; наличие неврологического симптомокомплекса требует обследования ЦНС и периферической нервной системы с использованием при необходимости современных инструментальных методов (ЯМРТ, ПЭТ и др.). При выраженном мышечно-суставном синдроме необходимо проводить дифференциальную диагностику с ревматическими болезнями (желательно с определением специфических маркеров системных иммунокомплексных заболеваний). Нередко приходится исключать онкологическую патологию, сопровождающуюся развитием различных паранеопластических синдромов.

С учетом современной эпидемиологии гепатитов B, C, D, G и других, распространенности латентных вариантов течения, наличия разнообразных масок заболевания ( в определенной степени обусловленных внепеченочной репликацией вируса), по нашему мнению, у больных с хронической усталостью необходимо также исключать наличие маркеров вирусных гепатитов (в том числе с использованием полимеразной цепной реакции).

Также представляется важным провести оценку иммунного (интерферонового) статуса, вирусологическое обследование с определением АТ и АГ, ассоциированных с СХУ вирусов, в первую очередь группы герпес-вирусов, а по нашим данным, также и исследование на наличие Chlamydia trach. в респираторном тракте [6].

Говоря о диагностическом поиске при СХУ, нельзя забывать, что нередко пациенты с этим заболеванием проходят длинный путь от одного специалиста к другому, подвергаясь все новым и новым обследованиям, в ходе которых нередко выявляются неспецифические изменения в функционировании различных органов и систем. В таких случаях именно профессионализм и компетентность врача позволяют вовремя остановить процесс избыточного, дорогостоящего, нередко небезопасного для больного диагностического поиска.

Международная группа по изучению СХУ в 1994 г. опубликовала рекомендации по диагностике СХУ, выработанные на основе многолетних исследований в разных странах [1]. Они включают следующие этапы:

- подробный анамнез и физикальное обследование;

- оценка психического статуса ( при обнаружении отклонений необходимо провести психиатрическое, психологическое или неврологическое обследование);

- проведение лабораторного обследования (биохимическое исследование крови и мочи);

- проведение дополнительного обследования при наличии клинических показаний с целью исключения другого диагноза.

Если выраженность усталости или другие симптомы не соответствуют критериям СХУ, то такую усталость следует относить к "идиопатической хронической усталости". Термин "пролонгированная усталость" применяется к случаям, когда она наблюдается в течение 1 мес и более (но меньше 6 мес).

Лечение СХУ

В настоящее время эффективной монотерапии СХУ не существует. По мнению большинства исследователей, терапия данного заболевания должна быть комплексной и строго индивидуализированной. Одним из важных условий лечения являются также соблюдение охранительного режима и постоянный контакт больного с лечащим врачом. Из медикаментов хорошо зарекомендовали себя малые дозы психотропных средств: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин) и др. Назначают также витамины, микроэлементы. Описан заметный клинический эффект при использовании эссенциальных жирных кислот, обсуждается возможность применения ацетилкарнитина.

Изучается эффективность иммунотропной терапии (введение иммуноглобулинов, стимуляторов иммунитета и т.д.), антимикробного и антивирусного лечения. Ряд авторов рекомендуют проводить коррекцию состояния иммунной системы (малые дозы глюкокортикоидов, короткие курсы l-ДОФА и др.).

Применяют также симптоматическую терапию (нестероидные противовоспалительные средства, обезболивающие, Н2-блокаторы и т.д.).

 Существенную помощь оказывают методы психологической и функциональной реабилитации (в том числе физиотерапевтические, иглорефлексотерапия, лечебная физкультура и т.д.).

По нашим данным, у больных СХУ наблюдается выраженная иммунная дисфункция по клеточному и гуморальному звеньям иммунитета и в системе интерферона, что требует соответствующей коррекции и длительной иммунореабилитации. Нами были получены положительные результаты (улучшение самочувствия, редукция симптомов болезни, нормализация ряда показателей иммунного статуса) у 70% больных СХУ при применении Т-активаторов, индукторов интерферона, антиоксидантов, энкефалинов на фоне симптоматической терапии (антидепрессанты в малых дозах, пищеварительные ферменты, витамины и т.п.). У больных с признаками вирусной репликации (цитомегаловирус, вирус герпеса II типа) и хламидийной респираторной инфекции успешным было применение иммуноглобулинов, антивирусных и антихламидийных препаратов после первичной индивидуальной иммунокоррекции.

 Литература:

1. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994;121:953-9.

2. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, et al. Prevalence of Fatigue and Chronic Fatigue Syndrome in a Primary Care Practice. Arch Intern Med 1993;153:2759-65.

3. Dantur R. Current studies of the neurology of chronic fatigue syndrome. Encephale 1994;20:597-602.

4. Natelson BH, Cohen JM, Brassloff I, et al. A Controlled Study of Brain Magnetic Imaging in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci 1993;120:213-7.

5. Bates D.W., Buchwald D., Lee J., et al. Clinical Laboratory Test Findings in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med 1995;155:97-103.

6. Didkovsky NA, Malashenkova IK. Pharyngitis Caused by Chlamydia Trachomatis Assoсiated with Chronic Fatigue Syndrome and Immunodysfunction. Eur Resp J, 1996;9 (suppl. 23):2035.

7. Morriss A, Sharpe M, et al. Abnormalities in Sleep in Patients with the Chronic Fatigue Syndrome. Br Med J 1993;306:11611-4.